Т
ема 17 Трофобластическая болезнь
17
ТРОФОБЛАСТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ
Продолжительность занятия - 6 час.
Цель занятия: изучение клиники, диагностики, лечения и путей профилактики трофобластической болезни.
Студент должен знать: этиологию и патогенез, клиническую классификацию трофобластических болезней, гистологическую характеристику простого пузырного заноса, деструирующего пузырного заноса, хорионэпителиомы, клинику, симптоматологию, диагностику, дифференциальную диагностику, лечение и профилактику возникновения злокачественных форм трофобластической болезни и ее рецидивов.
Студент должен уметь: осмотреть шейку матки при помощи зеркал, произвести вагинальное исследование и определить соответствие размеров матки предполагаемому сроку беременности; на основании данных общего, специального обследования и дополнительных методов исследования правильно поставить диагноз и разработать тактику лечения больной.
Место занятия: учебная комната, отделение гинекологии.
Оснащение: таблицы, макропрепараты удаленных во время операций органов, гистологические препараты, соскобы из полости матки (
микроскопическая их оценка), история болезни, рентгенограммы органов грудной клетки, черепа, эхограммы органов малого таза.
План организации занятия: Организационные вопросы и обоснование темы - 10 мин.
Контроль исходного уровня знаний студентов - 35 мин.
Клинические разборы 2-3 гинекологических больных с трофобластическими болезнями. Освоение практических навыков. Осмотр макропрепаратов, удаленных во время операции органов и соскобов из полости матки - 205 мин.
Итоги занятия, домашнее задание - 20 мин.
Содержание занятияТрофобластическая болезнь возникает во время беременности, в послеабортном и послеродовом периодах. Она развивается из хориального эпителия (клеток трофобласта), при этом происходит пролиферация обоих слоев хориальной ворсины (синцитиальный слой и слой Лангханса), а строма ее подвергается водяночноиу перерождению. Под названием «трофобластическая болезнь» объединены такие патологические состояния трофобласта, как пузырный занос, деструирующий пузырный занос и хорионкарцинома, которая является самой злокачественной опухолью. Отмечено, что развитию хорионкарциномы и деструирующего пузырного заноса предшествует простой пузырный занос. Длительное сохранение ХГ после удаления пузырного заноса свидетельствует о том, что заболевание приобретает свойства злокачественной опухоли. Это все позволяет рассматривать пузырный занос, деструирующий пузырный занос и хорионкарциному как единый с точки зрения этиологии и патогенеза процесс с обобщенным наименованием «трофобластическая болезнь». В настоящее время пузырный занос рассматривают как доброкачественную начальную стадию трофобластических опухолей, деструирующий пузырный занос - как пограничную и хорионкарциному - как злокачественную опухоль.
Трофобластическая болезнь относится к редким заболеваниям. Существуют географические различия в частоте этого заболевания. Наиболее часто оно встречается в Юго-Восточной Азии, Индии, Мексике, Нигерии.
Пузырный занос в странах Юго-Восточной Азии встречается в 7-10 раз чаще, чем в Европе и Северной Америке: в США один случай на 1000-2000 беременностей, во Франции – один случай на 2000-3000 беременностей, а в Юго-Восточной Азии - 1:100 и 1:173. Различие в частоте этой патологии объясняется разным социально-экономическим уровнем, а также рядом эндогенных (особенности генетического аппарата, эндокринная система, иммунный статус) и экзогенных факторов (социальная культура, экономическое положение, образ жизни).
Трофобласт обладает высокой ферментативной активностью, имеет все биохимические признаки злокачественных клеток: усиленный протеолиз, гликолиз и пентолиз. При беременности происходит инвазия хори-ального эпителия в слизистую оболочку матки, последний обладает повышенной способностью разрушать материнские ткани и сосуды. При нормальной беременности это необходимо для прикрепления эмбриона и его кровоснабжения, что обеспечивает нормальное развитие плода. Ткани нормального трофобласта и хорионкарциномы идентичны биологически и морфологически по следующим признакам: собственных сосудов в хорионкарциноме нет, кровоснабжение ее осуществляется, как и у плодного яйца, за счет сосудов матери. Как при нормальной беременности, так и при опухолях трофобласта в матке возникает децидуальная ткань, в яичниках - лютеиновые кисты, в крови и моче - значительное количество ХГ.
Теории возникновения трофобластической болезни
Изменение хориального эпителия, заключающееся в пролиферации клеток Лангханса и синцития, а исчезновение сосудов и дистрофические процессы в ворсинах хориона носят вторичный характер и отмечаются лишь на 7-8-й неделе беременности.
Изменение материнского организма - в наличии децидуального эндометрита, приводящего вторично к перерождению ворсин.
Вирусная трансформация трофобласта (отмечена повышенная заболеваемость пузырным заносом во время эпидемии азиатского гриппа).
Недостаточное питание с дефицитом белка в пище, что приводит к дефекту генов в хромосомах оплодотворенного яйца.
Повышенное содержание гиалуронидазы в тканях хорионкарциномы является причиной разрушения сосудистых стенок и метастазирования (при нормальной беременности активность гиалуронидазы в сыворотке крови в 2 раза, при пузырном заносе - в 7,2 раза, а при хорионэпителиоме - в 15,6 раза выше, чем у здоровых небеременных женщин).
В настоящее время в патогенезе трофобластической болезни важную роль отводят иммунологическим факторам. Оплодотворенное яйцо, а затем и плод являются трансплантатами, по отношению к которым в организме женщины возникает иммунный ответ.
Классификация трофобластической болезни В 1975 г. была принята Международная классификация ВОЗ (гистологическая), согласно которой выделены следующие формы трофобластической болезни:
Синцитиальный эндометрит.
Пузырный занос.
Инвазивный пузырной занос (деструирующая хорионаденома).
Хорионкарцинома.
Международный комитет по изучению трофобластической болезни принял в 1976г. клинико-анатомическую классификацию, в которой сопоставлена анатомическая распространенность опухолевого процесса с прогнозом заболевания:
Стадия 0 – пузырный занос.
А – низкий риск.
В – высокий риск.
Стадия I – опухоль в пределах матки.
Стадия II – метастазы в органах малого таза и влагалище.
Стадия III – метастазы в легких.
Стадия IV – отдаленные метастазы (в мозге, печени и др.).
Стадия 0-В предусматривает возможную пролиферативную активность трофобласта. Клиническими критериями высокого риска являются: размеры матки больше предполагаемого срока беременности, титр ХГ больше 100000 ЕД/л, лютеиновые кисты яичников более 6 см в диаметре, возраст больной старше 40 лет, токсемия, предшествовавшая трофобластической опухоли, гипертиреоидизм.
Синцитиальный эндометрит (синцитиома) Это заболевание характеризуется воспалительными изменениями эндометрия и миометрия, а также инфильтрацией их трофобластическими элементами. Синцитиома иногда морфологически подобна хорионкарциноме, течет злокачественно и поэтому нередко используют синоним «хорионэпителиома».
Пузырный занос Различают полный пузырный занос, при котором вся ткань плодного яйца превращается в гроздевидный конгломерат, в котором каждый из пузырьков представляет собой измененную ворсинку. В ранние сроки беременности пузырный занос заполняет всю полость матки.
Частичный пузырный занос (перерождение части плаценты) отличается наличием плода, который имеет тенденцию к ранней гибели. Ворсины плаценты частично отекают, и имеет место частичная гиперплазия трофобласта. Неповрежденные ворсины выглядят нормально, васкуляризация ворсин исчезает вслед за гибелью плода.
Пузырный занос проявляется в виде маточного кровотечения и напоминает самопроизвольный аборт. Иногда пузырный занос является случайной находкой при производстве искусственного аборта. Характерные клинические симптомы: несоответствие размеров матки предполагаемому сроку беременности, боли внизу живота, кровяные выделения из половых путей, в 10-15% случаев осложняется нефропатией, у 50% больных развиваются тека-лютеиновые кисты, зависящие от гиперфункции передней доли гипофиза, вызванной действием гонадотропных гормонов, выделение из матки вместе с кровью пузырьков, отсутствие сердцебиения плода.
Инвазивный пузырный занос развивается после пузырного заноса, характеризуется интенсивной пролиферацией хориального эпителия, его анаплазией, отеком стромы и распространением по венозным сосудам стенки матки. При этом отмечается прорастание пузырной тканью всей толщи миометрия, серозы вплоть до перфораций матки с развитием внутрибрюшного кровотечения и острого живота.
Хорионокарцинома чаще развивается после перенесенного пузырного заноса (32-40%), абортов и родов. При злокачественном течении заболевания после эвакуации пузырного заноса обычно наблюдается триада симптомов:
Непрекращающиеся кровяные выделения из половых путей вследствие распада опухоли.
Субинволюция матки.
Стабилизация или нарастание уровня ХГ.
Клиника: профузные маточные кровотечения, лихорадка, прогрессирующее увеличение матки и ее бугристая форма, быстро нарастающая тяжелая анемия, кахексия, метастазы, одышка, кашель. Клинически разграничить хорионкарциному и деструирующий пузырный занос почти невозможно. Матка при влагалищном исследовании напоминает беременную, увеличена, болезненна за счет близкого к серозному очага опухоли. При благоприятном течении ХГ восстанавливается сразу (до месяца), при злокачественном течении держится долго. Известны случаи развития злокачественных форм через 11,18,28,30 и даже 40 лет после перенесенного пузырного заноса. Типичная локализация опухоли - дно матки, маточные углы. Болевой синдром обусловлен угрозой разрыва матки, наличием метастазов в параметрит, а боли в пояснице - разрушением костной ткани опухолью (прогноз плохой, так как костные метастазы не поддаются лечению).
Метастазы трофобластической болезни Основной путь метастазирования - гематогенный. Наиболее частая локализация метастазов - легкие. При этом наблюдаются одышка, цианоз носогубного треугольника, кашель, вначале сухой, кровохарканье. Наблюдаются метастазы во влагалище (нижняя треть), в вульве, шейке матки, яичниках и маточных трубах (редко) в виде опухолевых узлов синюшного или темно-багрового цвета на широком основании. При метастазах в мозг отмечаются головные боли, рвота, гемиплегия, потеря сознания.
Диагностика трофобластической болезни В настоящее время она основывается на данных следующих методов исследования: клинического, рентгенологического, УЗИ, гистологического и определения ХГ.
На этапе клинической диагностики важны подробный анамнез (хорионэпителиома возникает чаще после пузырного заноса, реже - после родов или абортов, латентный период колеблется от 3 нед. до 20 лет, возраст больных – от 17 до 60 лет), данные гинекологического исследования (цианоз слизистой влагалища и шейки матки, матка различных размеров, неравномерной консистенции, бугриста, подвижна, болезненна, переход процесса на околоматочную клетчатку делает матку неподвижной, состояние яичников и наличие метастазов во влагалище).
УЗИ отличается высокой информативностью: на эхограмме при пузырном заносе отмечается увеличение размеров матки, отсутствие плода и наличие гомогенной мелкокистозной ткани.
Рентгенография грудной клетки позволяет обнаружить метастазы в легких. В процессе лечения это исследование повторяется через каждые 3 нед. для контроля за динамикой процесса. Гистеросальпингография позволяет определить деформацию полости матки.
Наибольшее практическое значение имеет гормональное исследование (определение хорионического гонадотропина - ХГ является надежным маркером трофобластической болезни). В настоящее время для определения ХГ используют биологические и радиоиммунологические методы исследования мочи и крови. Следующим шагом в улучшении диагностики трофобластической болезни явилось определение в сыворотке трофобластического -глобулина, что позволило рано выявлять прогрессирующие формы заболевания трофобласта. Кроме того, применяются цитологическое исследование аспирата содержимого полости матки, гистологическое исследование соскобов из полости матки, компьютерная томография печени, клинический и биохимический анализы крови.
Лечение трофобластической болезни Простой пузырный занос удаляется из полости матки обычным кюретажем или вакуум-аспирацией, при чем предпочтение следует отдать вакуум-аспирации, перед которой проводят профилактику коагулопатических нарушений. Контроль за уровнем ХГ в случаях регресса пузырного заноса должен производиться каждые 2 нед. до полной нормализации титра, а далее через 2, 4 и 8 мес. до окончания 2-го года после удаления пузырного заноса. Показания к назначению химиотерапии после пузырного заноса следующие:
Высокие показатели титра ХГ в течение 4-3 нед. после удаления пузырного заноса (в сыворотке крови более 20000 МЕ/л, в моче - свыше 30000 МЕ/л).
Постоянное повышение уровня ХГ, наблюдаемое в любой отрезок времени после эвакуации пузырного заноса при 3-кратном исследовании в течение 1 мес.
Гистологическое подтверждение хорионкарциномы после эвакуации пузырного заноса и/или обнаружение метастазов.
Лечение при любой форме хорионкарциноме начинается с химиотерапии. Применяется моно- и полиохимиотерапия.
Метотрексат применяется per os, в/м, в/в по следующей схеме: 25 мг препарата вводится в/в ежедневно в течение 5 дней. Общая доза на курс 125мг. Повторный курс через 5-7дней. Всего 3-5 курсов.
Метотрексат комбинируют с 6-меркаптопурином: метотрексат 20мг в/м, а 6-меркаптопурин 200мг per os ежедневно в течение 5 дней, затем 7 дней перерыв. Всего проводят 3-5 курсов.
Другая схема - комбинируют метотрексат с актиномицином Д (противоопухолевый антибиотик). В течение 4 дней ежедневно вводят 20мг метотрексата в/м и после 7-дневного перерыва – актиномицин Д по 0,5мг в/в в течение 5 дней. Цикл повторяют через 10-12 дней. Всего 3-5 курсов, под контролем уровня хориогонического гонадотропина (при его снижении до 200 ME и ниже лечение прекращают). Применяют и другие противоопухолевые антибиотики:
хризомалин в/в 0,5-0,75мг через день. Общая доза 7-10мг;
рубомицин в/в из расчета 1мг на 1кг массы больной (примерно 60-80 мг ежедневно) в течение 5 дней;
оливомицин в/в по 10мг через день. Общая доза 100-200 мг.
При проведении химиотерапии необходим строгий контроль за показателями крови. Эффективность химиотерапии оценивается показателями ХГ (два нормальных показателя в моче). Химиотерапия проводится профилактически в течение 2-3 лет.
Показания к хирургическому лечению:
профузные кровотечения;
склонность опухоли к перфорации;
большие размеры матки, превышающие 10-недельную беременность;
резистентность опухоли к химиотерапии.
Объем операции – экстирпация матки с придатками.
Все больные с пузырным заносом и хорионкарциномой находятся на диспансерном учете не менее 5 лет (УЗИ, рентгенография грудной клетки, определение ХГ).
Контрольные вопросы:
Какие патологические процессы определяются термином «трофобластическая болезнь»?
Основные клинические проявления пузырного заноса?
Что включает в себя понятие деструирующего пузырного заноса?
Какие клинико-лабораторные методы помогают уточнить диагноз пузырного заноса?
Лечебная тактика при пузырном заносе.
Клинические симптомы хорионэпителиомы.
Диагностика хорионэпителиомы, место локализации ее первичного очага и метастазов.
Лечебная тактика при хорионэпителиоме.
Назовите химиотерапевтические препараты, применяемые при хорионэпителиоме.
Критерии излеченности больных пузырным заносом и больных хорионэпителиомой.
Задача № 1 Больная, 35 лет, поступила в стационар с жалобами на кровянистые выделения из половых путей, которые появились после задержки очередной менструации на 3 мес. и продолжаются в течение 25 дней. Из анамнеза: роды одни без осложнений, абортов 5 без осложнений. При осмотре: живот мягкий, безболезненный, матка увеличена до 16-17 нед. беременности, мягковатой консистенции, безболезненна. Придатки с обеих сторон не увеличены, выделения из половых путей кровянистые умеренные. При УЗИ малого таза плод не визуализируется, полость матки заполнена неоднородным содержимым, напоминающим мелкие кисти. Диагноз? Тактика лечения больной?
Задача № 2 Больная, 38 лет, имела 4 беременности: двое нормальных родов, два медицинских аборта. Во время последнего искусственного прерывания беременности сроком 12 нед. обнаружен пузырный занос. Спустя 8 мес. появился кашель. При рентгеноскопии грудной клетки обнаружены патологические изменения в легких. В моче ХГТ 40000 ЕД. Гинекологический статус: тело матки увеличено до 7-8 нед. беременности, плотное, подвижное, безболезненное. Придатки не определяются. Выделения из половых путей кровянистые умеренные. Диагноз? Тактика ведения больной?